Les Paul Wisconsin államban született 1915. június 9-én Lester Williams Polfus néven. Gyermekkorában ismerkedett meg a gitárral, tizenévesen pedig már hivatásos zenészként dolgozott, a harmincas évektől rádióműsorokban is szerepelt. A kor divatjának megfelelően hillbilly- és jazzegyüttesekben bontogatta szárnyait, 1936-ban pedig saját zenekart alapított. Együtt játszhatott Bing Crosbyval, Nat King Cole-lal, majd katonai szolgálata után az NBC Los Angeles-i stúdiójának lett a zenésze.
A gitározás mellett a hangszer fejlesztése, új hangzások kitalálása is érdekelte, tervei el is küldte a Gibson hangszergyárnak, amely később megvásárolta ezeket, és az új hathúrost Les Paul gitár néven hozta forgalomba az ötvenes években. Nem sokkal később olyan nagyságok kezdtek el a gitárján játszani, mint Eric Clapton, Jeff Beck, Jimmy Page, Al DiMeola, vagy George Benson.
Saját stúdiót is épített, és ott kikísérletezte a többsávos felvételi technikát. Az ötvenes években feleségével, Mary Ford countryénekesnővel együtt aratott sikert. A hatvanas évek elején Les Paul visszavonult, de a gitárok fejlesztésével nem állt le, később pedig a zenélést is folytatta. Les Paul hét évtized alatt mintegy hetven lemezt készített.
Az idős gitáros az utóbbi hónapban már sokat betegeskedett, többször is kórházba kellett szállítani, végül csütörtökön érte a halál egy White Plains-i klininkán.